Monografías

Azadirachta indica A. Juss

Aspectos Generales

Resumen:

El Neem (Azadirachta indica A. Juss) es un árbol originario de la India, es una planta medicinal cuyas hojas, frutos, semillas, flores, corteza y tallo se emplean tradicionalmente para tratar úlceras, enfermedades respiratorias, estreñimiento, hemorroides, reumatismos crónicos, fiebre, pérdida del cabello, presión arterial, estimulante de apetito, diabetes, malaria, como insecticida, diurético, antiparasitario, larvicida y repelente. Los principales constituyentes son alcaloides, antroquinonas, terpenoides, esteroles, saponinas, flavonoides y taninos; dentro de los metabolitos aislados de mayor interés farmacológico están la azadiractina A, nimbinene, nimbinal, nimbandiol, salanina, nimbidiol, ferruginol y 6,7- dehidroferruginol. Se ha comprobado sus actividades antidiabéticas, antioxidante, anticancerígena, antiviral, antimicrobiana, antiparasitaria, antiinflamatoria, antifúngica, insecticida. Se ha comprobado la seguridad del consumo de esta especie al administrarse a bajas concentraciones por vía oral.

Palabras claves: Actividad Antidiabética, Antioxidante, Anticancerígena, Antiviral, Antimicrobiana, Actividad, Antifúngica, Antiinflamatoria

General Considerations

Abstract:

Neem (Azadirachta indica A. Juss) is a tree native to India, it is a medicinal plant whose leaves, fruits, seeds, flowers, bark and stem are traditionally used to treat ulcers, respiratory diseases, constipation, hemorrhoids, chronic rheumatism, fever, hair loss, blood pressure, appetite stimulant, diabetes, malaria, as an insecticide, diuretic, antiparasitic, larvicide and repellent. The main constituents are alkaloids, anthroquinones, terpenoids, sterols, saponins, flavonoids and tannins; among the isolated metabolites of greatest pharmacological interest are azadirachtin A, nimbinene, nimbinal, nimbandiol, salanine, nimbidiol, ferruginol and 6,7-dehydroferruginol. Its antidiabetic, antioxidant, anticancer, antiviral, antimicrobial, antiparasitic, anti-inflammatory, antifungal, insecticidal activities have been proven. The safety of consumption of this species has been proven when administered at low concentrations orally.

Keywords: Antidiabetic Activity, Antioxidant, Anticancer, Antiviral, Antimicrobial, Antifungal Activity, Anti-inflammatory

Desarrollo

Castellano: Neem, nim, margosa, lila india, nimmi, limba, limbo, nimba, imba, mambo.
Kichwa: Sin información.
Inglés: Neem Tree.

Descripción Botánica:

A. indica es un árbol originario de la India, puede alcanzar los 12 m de altura, de su tallo leñoso se sostienen largas ramas formando una copa frondosa; hojas perennes que miden hasta 7 cm de largo por 3.2 cm de ancho, lamina oblonga de base oblicua, ápice agudo, margen aserrado, ordenadas de forma opuesta con peciolos de 6 cm de largo, agrupadas en forma de panícula con péndulos rectos de 10 cm de largo; las flores son bisexuales, miden 4 mm de largo por 10 mm de ancho, color blancas y fragantes, pétalos de hasta 5 mm de largo por 2 mm de ancho, estambres en forma de tubo de 1 mm de largo, carpelo ovoide de 1 mm de largo por 2 mm de ancho, dos óvulos en cada lóculo, estigma capitado de 0.5 mm de largo; la fruta es una drupa, inmadura es de color verde llegando a amarilla verdosa con la madurez, superficie lisa, de 1.4 cm de largo por 1.5 cm de ancho; la época vegetativa donde se observan flores y frutos va de enero a julio (Islas et al., 2020; Silva, Jesus, Soares, & Ledo, 2017; Zin & Oo, 2017).

Ver Tabla – Descripción Botánica

Micrografía – caracterización genética:

Lámina

Desde un enfoque superficial, en la lámina se observan formas poligonales en las células epidérmicas, con paredes rectas y perfiladas; las células de la superficie inferior se diferencian por su ligera forma ondulada, sus estomas del tipo ranunculáceo. Desde un enfoque transversal, se aprecia la diferencia dimensional de la capa de epidermis superior y la inferior, teniendo las primeras células en forma de barril y también están presentes tricomas uniseriados. El mesófilo está compuesto por una capa de parénquima, cuatro capas celulares mesófilas y esponjosas. La xilema consta de un ensanchamiento de vasos, fibras y parénquima, está ubicado cerca de la epidermis superior. El polen consta de fibras del floema y células de parénquima, está ubicado cerca de la epidermis inferior (Zin & Oo, 2017).

Nervadura

La superficie de la nervadura central presenta células epidérmicas, de forma poligonal, rectas, con paredes delgadas y forman parte del parénquima; presentan tricomas unicelulares no seriados en ambas superficies; la parte transversal, está formado por una capa de células epidérmicas, que se redondean de forma ovalada. En la sección inferior de la epidermis, están presentes capas de parénquima, compuestas por cuatro capas de células collenquimatosas y de tres a cinco capas de células parenquimatosas, situadas por encima de los haces vasculares; están presentes parches de células esclerénquimatosas; el haz vascular de la nervadura central tiene forma de media luna, es de tipo colateral y cerrado; las células del xilema están dispuestas en filas radiales, tienen forma hexagonal, y están formadas por vasos traqueidas, fibras y células parenquimatosas; el floema está compuesto por células pequeñas y tubos de tamiz, floema, fibras, células acompañantes, y células parenquimatosas (Zin & Oo, 2017).

Pecíolos

Desde la superficie, se diferencian las delgadas paredes de las células epidérmicas, células parenquimatosas de paredes rectas, de forma poligonal y también se observan tricomas no seriados; desde el transverso se aprecia la forma ovalada de los peciolos, una capa de células epidérmicas, seguidas de tres capas de células collenquimatosas angulares, por último dos capas de células parenquimatosas; los haces vasculares son colaterales y cerrados, el xilema de la epidermis superior se compone de tubos de tamiz, floemas y células del parénquima (Zin & Oo, 2017). En la Figura 1 se describe el análisis micrográfico de la hoja de A. indica (Zin & Oo, 2017).

Genoma de Azadirachta indica

El estudio del genoma completo y las secuencias del transcriptoma de esta especie, indica la existencia de varias vías metabólicas secundarias importantes para la biosíntesis de metabolitos activos. Mediante la tecnología híbrida-seq, se realizó la secuenciación del material genético de diversos tejidos del Neem, identificando a MaOSC1 y MaCYP71CD2 dos unigenes que codifican homólogos de azadiractina A, y un unigen MaCYP71BQ5 que codifica el homólogo completo (Wang, Wang, & Huo, 2020).
Mediante otro análisis de todo el genoma, se evaluó la expresión y el acoplamiento molecular, identificando a genes y familias de genes participantes en la biosíntesis de otros triterpenoides de interés, entre ellos se encuentra la familia CYP450 involucrada en modificaciones secundarias de la biosíntesis (Bhambhani et al., 2017).

También, se ha identificado el gen responsable de la formación del ácido ferúlico, componente bioactivo del Neem: El NCOMT que expresa la enzima 3-O-metiltransferasa, cuya función es convertir el ácido cafeico en ácido ferúlico, mediante un proceso catalítico (Narnoliya, Sangwan, Jadaun, Bansal, & Sangwan, 2021).
Otra caracterización genómica funcional del Neem, realizó una secuenciación y análisis de novo del transcriptoma, identificando a AiTTS2 de mayor identidad con varios triterpenos sintasas, responsable de la ciclación 2,3-oxidoscualeno, implicada en la biosíntesis de limonoides (Pandreka, 2018).

Usos tradicionales:

Desde tiempos de la prehistoria se ha conocido la eficacia del A. indica en el tratamiento de diversas enfermedades, actividad presentada en diversas partes de la planta. El Neem, se ha empleado en el tratamiento de úlceras, enfermedades respiratorias, estreñimiento, reumatismos crónicos, pérdida del cabello, presión arterial, diabetes, malaria, como insecticida, larvicida y repelente (Gupta, Prasad, Tyagi, Kunnumakkara, & Aggarwal, 2017; Manzano et al., 2020).

Utilizando cada parte de su cuerpo, se ha empleado las semillas en el control de plagas, la pulpa para combatir la lepra, y gusanos intestinales; las hojas, para tratar las úlceras, dolor de cabeza, acidez estomacal, la diabetes, la lepra, problemas oculares, epistaxis, anorexia como estimulante de apetito, úlceras cutáneas, como diurético; las flores, se emplean en la prevención de trastornos biliares, eliminación de lombrices intestinales y flema; los frutos, para tratamiento de hemorroides, trastornos urinarios, problemas oculares, diabetes; la corteza, para tratar la fiebre, el sistema nervioso central, parálisis y trastornos psiquiátricos; el tallo utilizado para limpiar los dientes, las ramitas se usan para tratar la tos, asma, hemorroides, tumores, cura las encías, úlceras y heridas (Bezerra et al., 2021; Islas et al., 2020; Kumar & Navaratnam, 2013; Singh, Pandya, & Mankad, 2020).

Principales Constituyentes:

Los principales grupos de metabolitos secundarios reportados en la especie son: Alcaloides, antroquinonas, terpenoides, esteroles, saponinas, flavonoides y taninos; responsables de las diversas propiedades farmacológicas de A. indica (Mudaser et al., 2021). Dentro de los metabolitos aislados tenemos los terpenoides: nimbinene, nimbinal, nimbandiol, salanina, nimbidiol, ferruginol y 6,7- dehidroferruginol (Passos et al., 2019; Uzzaman, 2020).

En un estudio, optimizó las condiciones de extracción se identificaron los siguientes metabolitos de elevado interés fitoquímico: ferruginol, azadiractina A, meliatetraolenona, 2α, 4α, dihidroxi-pregn-5-en- (6-one-3α-OD)-glu-copyranosido (saponina esteroide), 7α-hidroxi-15-β-hidroxi-7′15, dioxonimbina, zeestanol, nimbineno, epoxiazadiradiona, azadiractina B, odoratona, 17- (5-metoxi-2-oxo-furan-3-il) -28-desoxonimbolida, epicatequina, 2-oxo-3-desacetil salanina (derivado nimbolide), nimonol, ácido nimbico B, 3-metoxi-cumerina 6-0- (1,4) triglicósido, 17-hidroxi-sandaracopimar-8,15-en-11- ona (diterpeno), 23-O-metilnimocinolida (Mudaser et al., 2021). También, se reporta la existencia de oligoelementos (Fe, Cu, Zn, Mn) esenciales para el control y prevención del cáncer con en la corteza (Jyothsna, Manjula, Chandar Rao, Sammaiah, & Nageswara Rao, 2021). En la Figura 2 se muestran los principales constituyentes de A. Indica.

Actividad Farmacológica:

Actividad Antidiabética

Diversos estudios evidenciaron el potencial de los extractos de las hojas del Neem en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2, mediante la señalización de insulina y la utilización de glucosa en el músculo gastrocnemio (Gupta et al., 2017). Un estudio in silico también postula a la especie A. indica como potencial fármaco antidiabético, dada la capacidad de la epicatequina y la 3-metoxi-cumerina 6-0- (1,4) triglicósido (metabolitos del extracto) para acoplarse a la α-glucosidasa, siendo la inhibición de esta enzima uno de los mecanismos de acción de los fármacos normoglucemiantes para tratar la diabetes (Mudaser et al., 2021).

También, se ha mostrado la capacidad del Neem de prevenir la Diabetes, debido a que posee diversos mecanismos contra el síndrome metabólico, como el control de la hipertensión mediante la sobreexpresión del factor de transcripción, el factor nuclear, el factor 2 relacionados con el eritroide 2 (Nrf2) y también por su efecto antioxidante; controla la hiperglucemia mediante la regulación positiva del transportador de glucosa 4 (GLUT4) que reduce la absorción de glucosa y el bloqueo de las glucosidasas (Yarmohammadi, Mehri, Najafi, Salar Amoli, & Hosseinzadeh, 2021).

 

Actividad Antioxidante

La capacidad antioxidante de los extractos está justificada por la presencia de polifenoles, los cuales ceden a los radicales libres el protón necesario para su estabilización, originando una reacción colorimétrica medida espectroscópicamente, reportándose un IC50 = 31.65 µg/ml para el extracto etanólico, y un IC50 = 22.91 mg/ml para el aceite esencial (Saha Tchinda et al., 2021).

 

Actividad Anticancerígena

Se ha registrado actividad anticancerígena en estudios in vivo e in vitro de los metabolitos activos, obtenidos de las frutas, flores, semilla y hojas del Neem, estos tienen la capacidad de inhibir el cáncer de mama, gastrointestinal, ginecológico, hematológico, de próstata, de piel y de tejido conectivo (Gupta et al., 2017). Esta especie tiene la capacidad de regular el medio donde se desarrolla el tumor, potencia la capacidad de los monocitos del paciente, disminuye la multiplicación de las células tumorales e induce un proceso de apoptosis por autofagia en células cancerígenas (Agrawal, Bablani Popli, Sircar, & Chowdhry, 2020).

El efecto anticancerígeno, también se justifica por el considerado contenido de Hierro, Cobre, Zinc y Manganeso oligoelementos y macroelementos indispensables para el correcto proceso biológico (Jyothsna et al., 2021). Por otro parte los limonoides, Azadirachtin y Nimbolide, también cumplen un papel importante debido a su capacidad de inhibir enzimas de activación del carcinógeno y activar las enzimas de desintoxicación combatiendo así la neoplasia (Priyadarsini, Manikandan, Kumar, & Nagini, 2009). El nimbolide, tiene la capacidad de inhibir el factor de transcripción proinflamatorio de las vías de señalización del factor nuclear (NF) -κB en las células cancerosas (Gupta et al., 2017).

Otro de los mecanismos de acción sugeridos para el Nimbolide es la reducción de la expresión de miR-21 e HIF-1α afectando en la regulación de los mediadores de la expansión celular, lo que incide en el bloqueo de la invasión tumoral y la angiogénesis (Kowshik J, Mishra R, Sophia J, 2017). También, se ha comprobado que la glicoproteína contenida en las hojas mejora el traslado de las células inmunes y potencian su capacidad de destrucción en las células tumorales (Chakraborty et al., 2010). Por otra parte, los extractos de alta pureza elaborados con las hojas se han registrado la reducción significativa de la señalización de las células proinflamatorias al disminuir las citocinas mediadoras de la inflamación (Morris J, Gonzales C, De La Chapa J, 2019).

Actualmente se han identificado 225 genes implicados en la inhibición de las células infectadas con shRNA, se trata de dianas moleculares por las cuales se explica la capacidad de los extractos de Azadirachta indica en la supresión tumoral (Krishnan et al., 2019).

 

Actividad Antiviral

Un estudio in silico demostró la capacidad del extracto acuoso para interactuar contra la proteasa (PLpro) una proteína viral del SARS-COV-2, que reporta una fuerza de unión de -7,3 Kcal / mol para desacetilgedunina metabolito activo del A. indica, con la capacidad evidente de inhibir esta proteína (Baildya, Khan, Ghosh, Dutta, & Chattopadhyay, 2021); también, la aplicación de las hojas en el tratamiento de trastornos gastrointestinales puede contribuir como coadyuvante en el tratamiento del COVID-19 (ROY, Shuvrodeb; Bhattacharyya, 2020).

Otro estudio en modalidad in vitro, demostró la inhibición de la entrada del virus VHS-1 a las células diana por acción del extracto acuoso de la corteza de A. indica en concentraciones de 50 y 100 μg/ml. También, se observó el bloqueo de la glucoproteína del VHS-1 y la generación de policariocitos, reduciendo su grado de virulencia, cuya capacidad es efectiva incluso en bajas concentraciones (100 μg/ml) (Tiwari, V., Darmani, NA, Yue, BYJT y Shukla, 2009).

 

Actividad Antimicrobiana

Se ha reportado la inhibición del Staphylococcus aureus exhibido por el extracto acetónico de las semillas del Neem (Divya Kumari et al., 2019; VasudhaUdupa, Gowda, Kumarswammy, & Shivanna, 2021). El extracto clorofórmico de las hojas, combate el S. aureus, E. coli, P. vulgaris y K. especies; El extracto metanólico de las hojas, inhibe a K. especies; El extracto hexánico de las hojas, combate P. vulgaris y S. aureus; también se usó como disolvente la orina de vaca para extraer metabolitos en las hojas, la cual inhibió la proliferación de S. aureus, E. coli, P. vulgaris y K. especies (Adhikari et al., 2020).

 

Actividad Antifúngica

Mediante un estudio in silico se demostró la inocuidad y el efecto potencial de 6 metabolitos activos del Neem para inhibir la proteína PfHsp90 encargada del choque térmico en la malaria (Daniyan & Ojo, 2019). El extracto acetónico de las semillas del Neem combate la proliferación del Fusarium oxysporum, Colletotrichum capsica y Aspergillus flavus (VasudhaUdupa et al., 2021). El metabolito activo nimonol también inhibe el crecimiento de F. oxysporum con un IC50 = 0.08-44.8 μg / mL (Álvarez-Caballero & Coy-Barrera, 2019).

 

Actividad Antiinflamatorias

La evaluación del efecto de nimbinene y nimbandiol, demostró su capacidad de inhibir la producción del NO (Passos et al., 2019). Un estudio in vivo demostró que los extractos de las hojas de esta especie, reducía la broncoconstricción en los pulmones y desinflamar las vías respiratorias en ratones asmáticos (Kumari & Raj, 2021).

Por último, diversos estudios sobre el Neem señalan otras propiedades, destacando el efecto hepatoprotector, cicatrizante, inmunoestimulante, antinefrotóxico, y el efecto antifertilidad, ya que inhibe la espermatogénesis y la motilidad de los espermatozoides; también, reduce el 75 % del riesgo de contagio de VIH, presenta efecto antirreumático debido a la reducción de la inflamación, combate enfermedades en la piel, propiedad antiestrés, y efecto neuroprotector (Shrirangasami, Murugaragavan, Rakesh, & Ramesh, 2020).

Ver Tabla – Actividad Farmacológica

Toxicidad o contraindicaciones:

Se reconoce un amplio rango de seguridad para esta especie, un estudio reportó la ausencia analítica de elementos tóxicos como Ag, Hg, Cd, Pb y Sn en la corteza del Neem (Jyothsna et al., 2021). También se determinó los valores de LD₅₀ en un rango de 1.6 y 2.6 mol/kg, ausencia de hepatotoxicidad en los principales metabolitos secundarios, muy pocos muestran sensibilización en la piel; la toxicidad oral crónica, en ratas comprendidas en un LD50 0,85 y 2,11 log kg por peso corporal al día (Dutta, Ghorai, Khan, Baildya, & Ghosh, 2021).

Incluso en una simulación in silico mostró un nivel de toxicidad más bajo que el medicamento anti-COVID-19 (Baildya et al., 2021). Una prueba de citotoxicidad in vitro demostró la seguridad en el empleo de nimbidiol, ferruginol y 6,7- dehidroferruginol; y leve citotoxicicidad de nimbinene, nimbinal, nimbandiol y salanina; terpenoides aislados de la raíz de esta especie (Passos et al., 2019). Además, al evaluar su capacidad antiviral en un estudio in vitro se demostró su seguridad al no obstruir la viabilidad celular incluso en una concentración de 1000 μg/ml (Tiwari, V., Darmani, NA, Yue, BYJT y Shukla, 2009).

Una revisión actualizada e integral de la toxicidad de esta especie, indica un rango moderado-alto del índice de toxicidad de los pesticidas o sus derivados y la baja toxicidad de los extractos de Neem en organismos acuáticos, por esto es recomendable el correcto manejo de plaguicidas elaborados a partir de esta especie (Braga et al., 2021).

También se analizó el perfil toxicológico de esta especie en mamíferos, reportándose nula toxicidad oral aguda en la administración de extractos o subproductos del Neem, y baja toxicidad al administrarse por vías parentales; La toxicidad subaguda y subcrónica, reportó correlación directa con las altas concentraciones independiente de la vía de administración, pudiendo eliminarse al emplear concentraciones más bajas (Braga et al., 2021).

Preparación de extractos – posología:

Para tratar el vitíligo se consumen 4 g de las hojas del Neem, tres veces al día antes de cada comida y la aplicación directa del aceite en la zona afectada (Shrirangasami et al., 2020). Para tratar la gingivitis se utilizan las ramitas de Neem en polvo durante el cepillado de dientes (Sanadi, Kadri, Sawarkar, & Pathak, n.d.). Para prevenir y eliminar infecciones en una herida durante el proceso de cicatrización se emplean el lavado de la herida con la decocción de las hojas, y se administra vía oral 3 mg de polvo que contiene hoja, corteza del tallo y raíz, flor y fruto, durante un mes (Nandan & Dubey, 2018).

Otra aplicación es el consumo de la corteza de raíz en forma de pasta con sal de roca del Himalaya, contra la helmintiasis. Para afecciones en la piel como sarna, se aplica directamente en la zona afectada la infusión de las hojas en frío, la pasta de las hojas o la fritura de las hojas en grasa. Como método preventivo de caries e infecciones bucales se emplean los tallos jóvenes. Reumatismo, mediante la frotación en las zonas afectadas se aplica aceite de hoja para aliviar el dolor (Sourav, Jannat, Kamal, & Rahmatullah, 2018). Contra la malaria se administra vía oral un macerado acuoso de los frutos por dos horas, el cual se bebe tres veces al día durante una semana (Tepongning et al., 2018).

El jugo de las hojas se emplea: en niños contra la helmintiasis, administrado por una semana en ayunas; para tratar la tos con dolor de pecho en una dilución al 50 % con agua tibia, se beben 2 a 3 veces al día; para baja la presión arterial y para purificar la sangre; trastornos estomacales 30 gotas con ¼ de taza de agua se administra vía oral en ayunas, por la mañana y la noche. Para la picadura de insecto venenoso, la pasta de hojas se aplica directamente aliviando el dolor (Sourav, Jannat, Kamal, et al., 2018).

Además, tiene aplicación en combinación con otras especies, para combatir la diabetes usualmente se elaboran tabletas de pasta obtenida de las hojas, se administran vía oral en conjunto con semillas de Nigella sativa por la mañana y en ayunas (Khatun, Jannat, Jahan, & Rahmatullah, 2018); para combatir la viruela y varicela se fríen o se hierven las hojas de Momordica charantia y las hojas Azadirachta indica, se administra por vía oral (Al Mahmud & Rahmatullah, 2020); para combatir el acné se toma una rodaja de Cúrcuma longa con hojas de A. indica por vía oral (Sourav, Jannat, & Rahmatullah, 2018).

También, durante ensayos in vivo para el tratamiento de la malaria se emplearon una dosis efectiva de 800 mg / kg de A. indica y 10 mg / kg de cloroquina (Afolabi, Simon-Oke, & Oladokun, 2021). En la periodontitis se emplearon 500 mg / kg de la corteza tres veces al día por una semana (Gul-e-Nazish, Ali, & Johnson, 2020).

Formas farmacéuticas existentes:

Actualmente, las formas farmacéuticas de los productos basados en la medicina tradicional, cuyo principio activo corresponde a uno o más de los constituyentes de esta especie, se expiden en presentación sólida en forma de cápsulas; semisólidas como champús, cremas, lociones; y líquidas como jarabes (Gupta et al., 2017; Shrirangasami et al., 2020). En la Figura 3 se observan los fármacos comerciales a base de Azadirachta indica.

Autentificación – control calidad:

Para la autenticación e identificación de A. indica, un estudio empleó métodos farmacognósticos como microscopía, cromatografía en capa fina, evaluación fisicoquímica, y pruebas fitoquímicas obteniendo los siguientes resultados:

Estudios farmacognósticos

Tamaño debe comprender de 2-6 cm de largo, 1-3 cm de ancho, forma lanceolada, venación reticulada, ápice agudo, base oblicua, margen dentado, color verde oscuro, olor característico, sabor amargo (Kale, Aher, & Dhanokar, 2020); observándose los resultados del análisis microscópico en la Figura 4.

Constantes foliares de las hojas (Kale et al., 2020):

• Índice estomático: 8
• Relación de empalizada: 3
• Islote de vena número: 15

Las pruebas fitoquímicas del extracto metanólico de hojas están expresados en la tabla 4, mientras que en la cromatografía de capa fina se obtuvo un factor de retención de 0,37 para la azadirachtina, empleando una fase móvil de Cloroformo/ acetona en una relación 3:1, y revelado a 366 nm de luz ultravioleta (Kale et al., 2020). En la Tabla 3 se describen las pruebas fitoquímicas del extracto metanólico de hojas del Neem (Kale et al., 2020).

Actualmente, también se utilizan herramientas de la biología molecular para complementar y sustentar las normas de control de calidad, al enfocarse en la genómica funcional del Neem y basándose en la identificación de genes implicados en la biosíntesis de limonoides (azadiractina A), ácido ferúlico y triterpenos de interés, metabolitos activos de esta especie (Bhambhani et al., 2017; Narnoliya et al., 2021; Pandreka, 2018; Wang et al., 2020). En la Figura 4 se observa la evaluación microscópica de Azadirachta indica (Kale et al., 2020).

Ver Tabla – Autenticación-control calidad

Identificación rápida:

Los limonoides son los marcadores quimiotaxonómicos del Neem, el Azadirachtin y Nimbolide los principales marcadores de calidad en esta especie, responsables de los efectos farmacológicos más relevantes (Agrawal et al., 2020). Solamente el Azadirachtin A tiene la capacidad de inhibir 600 especies de insectos en la agricultura, y el bajo contenido de este en los extractos limita otras aplicaciones (Wang et al., 2020).

En términos generales se conoce que la extracción por ultrasonido está correlacionada con el alto rendimiento farmacológico, debido a que extrae mayor concentración de moléculas de interés. Un estudio evaluó las mejores condiciones para extraer los principales metabolitos activos, responsable de la actividad normoglicemiante; tomando como solvente el etanol al 60 % en una concentración de la especie en 15 mg/mL, se extraen por ultrasonicación se realizó a 35 °C durante 75 min con una frecuencia de 30 KHz (Mudaser et al., 2021).

Mediante estas condiciones se obtiene el aspecto por 1 H-RMN (Espectroscopía de resonancia magnética nuclear) generado para A. indica el cual muestra una referencia de los valores de desplazamiento químico de los metabolitos activos de interés (Mudaser et al., 2021). El desplazamiento químico de los principales metabolitos activos del Neem se encuentran descritos en la Tabla 4 (Mudaser et al,. 2021).

Ver Tabla – Identificación rápida

Bibliografía

Adhikari, N., Rana, A., Oli, S., Neupane, S., Bhandari, R., & Joshi, D. R. (2020). Study of In-vitro Antioxidant and Antibacterial activity of leaf extract of Azadirachta indica, and Ocimum sanctum in different organic solvents and Cow urine. Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 10(1-s), 90–95.

Afolabi, O. J., Simon-Oke, I. A., & Oladokun, O. I. (2021). Antiplasmodial Activity of Ethanolic Extract of Neem Leaf (Azadirachta indica) in Albino Mice Infected with Plasmodium berghei. Int Arch Clin Pharmacol, 7, 24.

Agrawal, S., Bablani Popli, D., Sircar, K., & Chowdhry, A. (2020). A review of the anticancer activity of Azadirachta indica (Neem) in oral cancer. Journal of Oral Biology and Craniofacial Research, 10(2), 206–209. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jobcr.2020.04.007

Al Mahmud, K. A., & Rahmatullah, M. (2020). Rural home remedies: Medicinal plants used in a village of Tangail district, Bangladesh. Journal of Medicinal Plants, 8(1), 11–14.

Álvarez-Caballero, J. M., & Coy-Barrera, E. (2019). Chemical and antifungal variability of several accessions of Azadirachta indica A. Juss. from six locations across the Colombian Caribbean coast: identification of antifungal azadirone limonoids. Plants, 8(12), 555.

Baildya, N., Khan, A. A., Ghosh, N. N., Dutta, T., & Chattopadhyay, A. P. (2021). Screening of potential drug from Azadirachta Indica (Neem) extracts for SARS-CoV-2: An insight from molecular docking and MD-simulation studies. Journal of Molecular Structure, 1227, 129390. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2020.129390

Bezerra, D. G., Andrade, I. R. de, Santos, H. L. V., Xavier, M. D. da S., Fernandes, P. Í., Devilla, I. A., … Paula, J. A. M. de. (2021). Azadirachta indica A. Juss (Meliaceae) microencapsulated bioinsecticide: Spray drying technique optimization, characterization, in vitro release, and degradation kinetics. Powder Technology, 382, 144–161. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.powtec.2020.11.079

Bhambhani, S., Lakhwani, D., Gupta, P., Pandey, A., Dhar, Y. V., Kumar Bag, S., … Kumar Trivedi, P. (2017). Transcriptome and metabolite analyses in Azadirachta indica: identification of genes involved in biosynthesis of bioactive triterpenoids. Scientific Reports, 7(1), 5043. https://doi.org/10.1038/s41598-017-05291-3

Braga, T. M., Rocha, L., Chung, T. Y., Oliveira, R. F., Pinho, C., Oliveira, A. I., … Cruz, A. (2021). Azadirachta indica A. Juss In Vivo Toxicity—An Updated Review. Molecules, 26(2), 252.

Chakraborty, K., Bose, A., Chakraborty, T., Sarkar, K., Goswami, S., Pal, S., & Baral, R. (2010). Restoration of dysregulated CC chemokine signaling for monocyte/macrophage chemotaxis in head and neck squamous cell carcinoma patients by neem leaf glycoprotein maximizes tumor cell cytotoxicity. Cellular & Molecular Immunology, 7(5), 396–408. https://doi.org/10.1038/cmi.2010.29

Daniyan, M. O., & Ojo, O. T. (2019). In silico identification and evaluation of potential interaction of Azadirachta indica phytochemicals with Plasmodium falciparum heat shock protein 90. Journal of Molecular Graphics and Modelling, 87, 144–164. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2018.11.017

Divya Kumari, P., Shenoy, S. M., Khijmatgar, S., Chowdhury, A., Lynch, E., & Chowdhury, C. R. (2019). Antibacterial activity of new atraumatic restorative treatment materials incorporated with Azadirachta indica (Neem) against Streptococcus mutans. Journal of Oral Biology and Craniofacial Research, 9(4), 321–325. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.jobcr.2019.06.014

Dutta, T., Ghorai, S., Khan, A. A., Baildya, N., & Ghosh, N. N. (2021). Screening of potential anti-HIV compounds from Achyranthes aspera extracts for SARS-CoV-2: An insight from molecular docking study. Journal of Physics: Conference Series, 1797(1), 12042. https://doi.org/10.1088/1742-6596/1797/1/012042

Gul-e-Nazish, M. S., Ali, L., & Johnson, N. (2020). Effectiveness of Azadirachta indica bark extract in periodontitis induced rabbit model. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 9(2), 15–21.

Gupta, S. C., Prasad, S., Tyagi, A. K., Kunnumakkara, A. B., & Aggarwal, B. B. (2017). Neem (Azadirachta indica): An indian traditional panacea with modern molecular basis. Phytomedicine, 34, 14–20. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.phymed.2017.07.001

Islas, J. F., Acosta, E., Zuca, G., Delgado-Gallegos, J. L., Moreno-Treviño, M. G., Escalante, B., & Moreno-Cuevas, J. E. (2020). An overview of Neem (Azadirachta indica) and its potential impact on health. Journal of Functional Foods, 74, 104171.

Jyothsna, S., Manjula, G., Chandar Rao, P., Sammaiah, D., & Nageswara Rao, A. S. (2021). Estimation of trace elemental concentration in Azadirachta indica and Withania somnifera anti-cancer medicinal plants of Telangana using EDXRF technique. Materials Today: Proceedings. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.matpr.2021.01.941

Kale, M., Aher, A., & Dhanokar, S. (2020). Authentication of Azadirachta indica (Neem) plant by Pharmacognostic, Physicochemical and Phytochemical evaluation. Current Trends in Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, 2(3), 109–115.

Khatun, A., Jannat, K., Jahan, R., & Rahmatullah, M. (2018). Some plant-based home remedies used in Narayanganj district, Bangladesh. Journal of Medicinal Plants, 6(4), 104–106.

Kowshik J, Mishra R, Sophia J,  et al. (2017). Nimbolide upregulates RECK by targeting miR21 and HIF-1α in cell lines and in a hamster oral carcinogenesis model. Sci Rep., 7(1), 2045.

Krishnan, N. M., Katoh, H., Palve, V., Pareek, M., Sato, R., Ishikawa, S., & Panda, B. (2019). Functional genomics screen with pooled shRNA library and gene expression profiling  with extracts of Azadirachta indica identify potential pathways for therapeutic targets in head and neck squamous cell carcinoma. PeerJ, 7, e6464. https://doi.org/10.7717/peerj.6464

Kumar, V. S., & Navaratnam, V. (2013). Neem (Azadirachta indica): Prehistory to contemporary medicinal uses to humankind. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 3(7), 505–514. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/S2221-1691(13)60105-7

Kumari, M., & Raj, R. (2021). Azadirachta indica attenuates airway inflammation and oxidative stress in the asthmatic mice. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 10(1), 1777–1785.

Manzano, P., García, O. B., Malusín, J., Villamar, J., Quijano, M., Viteri, R., … Orellana-Manzano, A. (2020). Larvicidal activity of ethanolic extract of Azadirachta indica against aedes aegypti larvae. Revista Facultad Nacional de Agronomia Medellin, 73(3), 9315–9320. https://doi.org/10.15446/rfnam.v73n3.80501

Morris J, Gonzales C, De La Chapa J,  et al. (2019). The highly pure neem leaf extract, SCNE, inhibits tumorigenesis in oral squamous cell carcinoma via disruption of pro-tumor inflammatory cytokines and cell signaling. Frontiers in Oncology, 9, 890.

Mudaser, B., Mumtaz, M. W., Akhtar, M. T., Mukhtar, H., Raza, S. A., Shami, A. A., & Touqeer, T. (2021). Response surface methodology based extraction optimization to improve pharmacological properties and 1H NMR based metabolite profiling of Azadirachta indica. Phytomedicine Plus, 1(2), 100015. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.phyplu.2020.100015

Nandan, S. R., & Dubey, V. S. (2018). Pharmaco-therapeutic study of Neem (Azadirachta indica A. Juss.) in the management wound healing. Pharmacognosy Reviews, 12(24), 250–255.

Narnoliya, L. K., Sangwan, N., Jadaun, J. S., Bansal, S., & Sangwan, R. S. (2021). Defining the role of a caffeic acid 3-O-methyltransferase from Azadirachta indica fruits in the biosynthesis of ferulic acid through heterologous over-expression in Ocimum species and Withania somnifera. Planta, 253(1), 20. https://doi.org/10.1007/s00425-020-03514-y

Pandreka, A. (2018). De novo sequencing and analysis of transcriptome from Azadirachta indica to characterize the genes involved in limonoid biosynthesis. CSIR-Institute of Genomics & Integrative Biology.

Passos, M. de S., Carvalho, A. R. de, Boeno, S. I., Virgens, L. de L. G. das, Calixto, S. D., Ventura, T. L. B., … Vieira, I. J. C. (2019). Terpenoids isolated from Azadirachta indica roots and biological activities. Revista Brasileira de Farmacognosia, 29(1), 40–45. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.bjp.2018.12.003

Priyadarsini, R. V., Manikandan, P., Kumar, G. H., & Nagini, S. (2009). The neem limonoids azadirachtin and nimbolide inhibit hamster cheek pouch carcinogenesis by modulating xenobiotic-metabolizing enzymes, DNA damage, antioxidants, invasion and angiogenesis. Free Radical Research, 43(5), 492–504. https://doi.org/10.1080/10715760902870637

ROY, Shuvrodeb; Bhattacharyya, P. (2020). Possible role of traditional medicinal plant Neem (Azadirachta indica) for the management of COVID-19 infection. International Journal of Research in Pharmaceutical Sciences, 11, 122–125.

Saha Tchinda, J., Mbitnkeu Fetngna Tchebe, T., Tchoukoua, A., Cheumani Yona, A. M., Fauconnier, M. L., Ndikontar Kor, M., & Richel, A. (2021). Fatty acid profiles, antioxidant, and phenolic contents of oils extracted from Acacia polyacantha and Azadirachta indica (Neem) seeds using green solvents. Journal of Food Processing and Preservation, 45(2), e15115.

Sanadi, R., Kadri, K., Sawarkar, M., & Pathak, T. (n.d.). Applications of neem in periodontal therapy: A narrative review.

Shrirangasami, S. R., Murugaragavan, R., Rakesh, S. S., & Ramesh, P. T. (2020). Chemistry behind in neem (Azadirachta indica) as medicinal value to living forms-A review. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 9(6), 467–469.

Silva, A. V. C., Jesus, A. S., Soares, A. N. R., & Ledo, A. S. (2017). Genetic Diversity Utilization and Conservation of Neem (Azadirachta indica A. Juss.), 197–218. https://doi.org/10.1007/978-3-319-66426-2_7

Singh, B., Pandya, D., & Mankad, A. (2020). A Review on Different Pharmacological & Biological Activities of Azadirachta indica A. Jusm. and Melia azedarach L. The Journal of Plant Science Research, 36(1/2), 57–63. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.32381/JPSR.2020.36.1-2.7

Sourav, D. S., Jannat, K., Kamal, N., & Rahmatullah, M. (2018). Some home remedies used in Kalindi village of Dhaka district, Bangladesh. Journal of Medicinal Plants, 6(6), 222–225.

Sourav, D. S., Jannat, K., & Rahmatullah, M. (2018). Some phyto-home remedies used in Kaoraid village of Gazipur district, Bangladesh. Journal of Medicinal Plants, 6(6), 250–253.

Tepongning, R. N., Mbah, J. N., Avoulou, F. L., Jerme, M. M., Ndanga, E.-K. K., & Fekam, F. B. (2018). Hydroethanolic Extracts of Erigeron floribundus and Azadirachta indica Reduced Plasmodium berghei Parasitemia in Balb/c Mice. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2018.

Tiwari, V., Darmani, NA, Yue, BYJT y Shukla, D. (2009). In vitro Antiviral Activity of Neem (Azardirachta indica L.) Bark Extract against Herpes Simplex Virus Type-1 Infection. Investigación En Fitoterapia. https://doi.org/10.1002 / ptr.3085

Uzzaman, S. (2020). Pharmacological activities of neem (Azadirachta indica): A review. International Journal of Pharmacognosy and Life Science, 1(1), 38–41.

VasudhaUdupa, A., Gowda, B., Kumarswammy, B. E., & Shivanna, M. B. (2021). The antimicrobial and antioxidant property, GC–MS analysis of non-edible oil-seed cakes of neem, madhuca, and simarouba. Bulletin of the National Research Centre, 45(1), 41. https://doi.org/10.1186/s42269-021-00498-x

Wang, H., Wang, N., & Huo, Y. (2020). Multi-tissue transcriptome analysis using hybrid-sequencing reveals potential genes and biological pathways associated with azadirachtin A biosynthesis in neem (Azadirachta indica). BMC Genomics, 21(1), 749. https://doi.org/10.1186/s12864-020-07124-6

Yarmohammadi, F., Mehri, S., Najafi, N., Salar Amoli, S., & Hosseinzadeh, H. (2021). The protective effect of Azadirachta indica (neem) against metabolic syndrome: A review. Iranian Journal of Basic Medical Sciences.

Zin, P. M. M., & Oo, K. C. C. (2017). Morphology, Anatomy And Phytochemical Tests Of Azadirachta Indica A. Juss. Leaves. Myanmar Korea Conference Research Journal, 3, 658–664.

Revisado por: Manzano, Patricia; Pilozo, Glenda – info@farmacopea.ec